吕聿来以《孔雀》中弟弟的角色被业内认识和广大观众所关注，当时还是大三学生的他，对于这个角色准确的定位以及恰到好处的刻画不但使他随主创一同站在了第55届柏林国际电影节银熊奖的领奖台上，更让他获得了华语传媒电影大奖最佳男配角的提名。吕玉来深厚的文化功底，表演天赋以及独特的气质不但给顾长卫导演留下了很深刻的印象，更使他这个中戏戏文系的大学生脱颖而出。
而后相继不断的有影片及导演选中他，其中更包括张艺谋导演在2006年的嘎纳贺岁短片中启用了这个80后的电影人来向世界表达中国对电影近千年的感情。继孔雀之后，吕玉来相继接拍了刘杰导演的《马背上的法庭》，蔡尚君导演的《红色康拜因》，分别与李保田老师和姚安廉老师合作，并受到了前辈中具有代表性的两位性格表演大师的提携指导与关爱。
也正是这两部电影中出色的表演，为吕玉来敲开了国际的大门。频频出席各大电影节。均以主角身份在威尼斯国际电影节和釜山国际电影节上留下他的足迹，尤其在釜山，不但影片捧得国际影评人大奖，吕玉来更收获了让他十分惊喜的超高人气。至此，国内已有多家媒体和网络称吕玉来为“国际电影节宠儿”更有业内人士和观众将吕玉来誉为是“80后电影人的先锋代表”。“人物的塑造不等于演员的定型”吕玉来始终致力于突破自己，用同样纯粹的表演态度和扎实的基础来塑造不同的人物和角色。
2007年，出演电影频道出品数字电影《掌声响亮》，并担任该片的编剧；同年，领衔主演蔡尚君导演的电影《红色康拜因》，在片中第一次尝试演绎与自身性格和生活经历不同的角色。
2008年，主演喜剧电影《时尚先生》饰电脑高手符迦宁；5月21日，领衔主演根据阿美的小说《李爱和海丽的故事》改编的电影《牛郎织女》上映，影片入围第61届戛纳电影节“导演双周”单元 ；10月28日，领衔主演的中国、法国、荷兰共同拍摄电影《海上梦境》上映。
2009年7月23日，主演的讲述男同性恋题材电影《无声风铃》上映，吕聿来凭此获第四届华语论坛新锐男演员奖，并在马德里电影节中获得“最佳男演员奖” ；同年，主演悬疑喜剧《非常秀》。
2010年，凭借主演的电影《无蝉的夏天》获得第17届北京大学生电影节最佳电视电影男演员奖 ；11月11日，主演的文艺电影《东风破》上映，并参加了金马国际电影展 。
2011年，与黄璐主演剧情电影《这里，那里》，在片中饰演饭馆服务员国光；同年，领衔主演取材渑池真人真事的爱情电影《留驻桃花塬》 。
2012年11月29日，出演陆川执导的历史题材电影《王的盛宴》上映 。
2013年4月，受邀出席第十届法国电影展映开幕酒会 ；9月1日，主演的电影《水印街》在威尼斯电影节“国际影评人周”单元首映 ；11月8日，主演张元执导的爱情电影《有种》上映，影片入围多伦多电影节“先锋电影”展映单元；同年，与张馨予领衔主演反商业犯罪电影《银战》 ；同年，吕聿来导演处女作、研究生毕业作品《东东》被选入第18届釜山国际电影节World Premiere 单元和Wide Angle短片竞赛单元 。
2014年，参演卢庚戌执导的青春电影《怒放之青春再见》 ；6月24日，领衔主演的爱情轻喜剧电影《简装男神》在浙江宁波开拍，吕聿来在片中饰演老实巴交的都市小白领唐小尼 ；12月31日，出演的悬疑电影《谁是卧底之王牌》上映；同年，在纪念南京大屠杀的电视剧《四十九日·祭》中饰演身处抗日局势的动荡年代教堂内的落魄厨师[ 。
2015年，与贡米联合主演西部支教励志电影《大漠青春》，在片中饰保定学院毕业生田英普 。
2016年，出演悬疑惊悚的爱情电影《妖医》上映 。
